Fibrosis pulmonar idiopática y estrés oxidativo
FPI
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad crónica, progresiva y letal de causa desconocida con una mediana de supervivencia de solo 3-5 años (peor que la de muchos tipos de cáncer). Es la forma más común y grave de enfermedades pulmonares intersticiales idiopáticas que afecta principalmente a fumadores de 60 a 70 años de edad. Esta enfermedad se caracteriza por un proceso reparador excesivo e incontrolado después de lesiones microepiteliales alveolares crónicas, lo que provoca una cicatrización excesiva de los pulmones que deteriora la capacidad de los pulmones para transportar oxígeno.
El tabaquismo, la enfermedad gastroesofágica, la exposición ambiental y posiblemente agentes infecciosos como la gripe, el virus de Epstein-Barr y la hepatitis son algunos de los factores asociados con la FPI.
ESTRÉS OXIDATIVO
El estrés oxidativo se define como un desequilibrio entre la producción de oxidantes y la defensa antioxidante a favor de los oxidantes debido a la generación excesiva de radicales libres, denominadas especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS) y/o debido a la reducción de las defensas antioxidantes endógenas. Este desequilibrio conduce a la disfunción celular y al daño tisular.
La generación de ROS ocurre por exposición a factores exógenos, como humo de cigarrillo, contaminantes atmosféricos, radiación ionizante y de fuentes endógenas, incluidas células inflamatorias, como macrófagos activados y neutrófilos, células epiteliales y por la activación de enzimas oxidativas intracelulares, como la NADPH. Las ROS más importantes que contribuyen al estrés oxidativo son los radicales de oxígeno, como el anión superóxido (O2·-) y el radical hidroxilo (HO·) y las especies no radicales, como el peróxido de hidrógeno (H2O2). Las RNS incluyen óxido nítrico (·NO), peroxinitrito (ONOO-) y dióxido de nitrógeno (·NO2).
ESTRÉS OXIDATIVO Y DAÑO PULMONAR
Debido a su exposición a tensiones de oxígeno relativamente más altas que otros tejidos, el pulmón es particularmente sensible al estrés oxidativo. Los oxidantes y contaminantes exógenos aumentan aún más la producción de oxidantes y activan las células inflamatorias para generar radicales libres. El humo del cigarrillo, las fibras de amianto, las drogas y las radiaciones son conocidos por favorecer las reacciones pulmonares intersticiales fibróticas. Además, se ha demostrado que desencadenan la producción de las ROS y RNS.
En general, se produce una variedad compleja de oxidantes en respuesta a lesiones que conducen a la fibrosis pulmonar. Estos oxidantes pueden activar varios genes relacionados con el crecimiento celular, la muerte celular y la proliferación de fibroblastos.
La homeostasis pulmonar normal requiere un equilibrio apropiado entre oxidantes (tanto intracelulares como extracelulares) y antioxidantes. La protección pulmonar contra los oxidantes está garantizada por antioxidantes protectores y enzimas antioxidantes que incluyen:
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Antioxidantes de bajo peso molecular como el glutatión, vitaminas o ácido úrico.
- Mucinas que son una familia de proteínas de alto peso molecular y altamente glicosiladas producidas por las células de los tejidos epiteliales cuya principal característica es su capacidad para formar geles.
- Proteínas de unión a metales (transferrina, lactoferrina, metalotioneína, etc).
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Superóxido dismutasas (SOD) intracelulares y extracelulares.
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Enzimas para reducir H2O2 (varias enzimas y catalasas asociadas al glutatión).
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Sistemas de enzimas de desintoxicación como la glutatión-S-transferasas.
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Otras proteínas tiol reguladoras redox por ejemplo el sistema tioredoxina-peroxirredoxina y glutaredoxinas.
ESTRÉS OXIDATIVO Y FPI
La FPI se caracteriza por un equilibrio redox pulmonar alterado debido a una sobrecarga crónica de ROS en comparación con antioxidantes protectores. Se sugiere que la producción incrementada de ROS desempeña un papel crítico en la activación epitelial y lesión de las células alveolares, incluido el daño al ADN, lípidos y proteínas que finalmente causa daño tisular grave contribuyendo así al avance de la enfermedad. Además, el aumento de los niveles de ROS es fundamental para impulsar la progresión de la FPI principalmente mediante el desencadenamiento de la activación y liberación de TGF-β1 activo, que aumenta la inflamación existente y la cicatrización pulmonar. Además, las ROS median la fibrogénesis inducida por TGF-β1, incluida la activación y proliferación de fibroblastos, la diferenciación en miofibroblastos que causan secreción de moléculas de matriz extracelular y deposición excesiva de colágeno, activación de células proinflamatorias e inducción del mecanismo de transición epitelio-mesénquima.
| Actualmente se acepta que la patogénesis de la FPI depende de la lesión celular crónica repetitiva, que desencadena la fibrosis y el desequilibrio oxidativo dentro del pulmón. La importancia de las modificaciones oxidativas a la matriz extracelular, y cómo alteran las respuestas celulares en la FPI, aún no se ha dilucidado. |
Referencias
- Fois AG, et al. Evaluation of oxidative stress biomarkers in idiopathic pulmonary fibrosisand therapeutic applications: a systematic review. Respir Res. 2018;19(1):51.
- Thomson NC. Targeting oxidant-dependent mechanisms for the treatment of respiratory diseases and their comorbidities. Curr Opin Pharmacol. 2017;40:1-8. [Epub ahead of print].
- Veith C, et al. The disturbed redox-balance in pulmonary fibrosis is modulated by the plant flavonoid quercetin. Toxicol Appl Pharmacol. 2017;336:40-8.
- Kandhare AD, et al. Efficacy of antioxidant in idiopathic pulmonary fibrosis: A systematic review and meta-analysis. EXCLI J. 2016;15:636-51.
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