El sistema renina-angiotensina y su relación con la fibrosis pulmonar idiopática
Dr. Antoni Xaubet
FPI
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad pulmonar crónica, irreversible y progresiva de causa desconocida con una supervivencia media de 3 a 5 años, comparable al cáncer de pulmón e inferior a la de muchos otros tipos de cáncer. Se caracteriza por la pérdida progresiva de la función pulmonar debido a la cicatrización del tejido. Una variedad de factores proinflamatorios y profibrogénicos que incluyen interleuquina-17A (IL-17A), factor de crecimiento transformante β (TGF-β), Wnt/β-catenina, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDFGF), factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), endotelina-1, sistema renina-angiotensina (RAS) y función alterada de caveolina-1 están involucrados en la patogénesis de FPI.
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
Desde hace tiempo se sabe que el RAS juega un papel importante en la regulación del equilibrio electrolítico y la presión arterial y más recientemente, se ha comprobado su participación en las respuestas inflamatorias en el hígado, el riñón, el sistema cardiovascular y el pulmón.
El RAS comienza con la enzima renina escindiendo el angiotensinógeno de 453 aminoácidos en angiotensina I (Ang I). Ang I luego se convierte en Ang II, por la enzima convertidora de angiotensina (ECA), una metalopeptidasa de zinc.
Ang II activa los receptores acoplados a la proteína G Ang II tipo 1 (AT1R) y Ang II tipo 2 (AT2R).
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA Y FPI
Existe una gran cantidad de evidencia de experimentos en animales o in vitro que demuestran que la activación de RAS juega un papel crítico en la fibrogénesis pulmonar:
- Se ha observado que los ratones transgénicos que expresan renina activa hepática (RenTgMK) desarrollan una fibrosis pulmonar progresiva que conduce a una función pulmonar alterada. El tratamiento con inhibidor de renina o bloqueador AT1R interrumpió la producción de proteínas de matriz extracelular y factores fibrogénicos, y mejoró la respiración en este tipo de ratones, poniendo de relieve un papel crítico de la cascada RASII/AT1R en el desarrollo de la fibrogénesis pulmonar.
- En un modelo de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina el bloqueo de la conversión de angiotensinógeno a Ang I atenuó la fibrosis pulmonar al disminuir el TGF-β y la activación y diferenciación de los miofibroblastos.
- La administración exógena de ECA2 recombinante mitigó la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina invirtiendo la caída de ECA2 endógeno y suprimiendo la elevación de angiotensinógeno. Se descubrió que la ECA2 recombinante promueve la integridad epitelial de las vías respiratorias al disminuir el índice de apoptosis y el nivel de SP-A del marcador de células epiteliales alveolares tipo II. Además, la ECA2 inhibió la fibrogénesis al reducir el nivel de actina del músculo liso TGF-β y α en los pulmones.
- En cultivos de fibroblastos de pulmón humano, se demostró que Ang (1-7) inhibe la activación de TGF-β/Smad2/3 inducida por Ang II, que es responsable de la transición fibroblastos-miofibroblastos.
Esta serie de estudios recientes indican que la ACE2 recombinante es un prometedor agente antiinflamatorio, antiapoptótico y antifibrótico para la FPI.
Referencias
- Hosseinzadeh A, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) signaling pathways and protective roles of melatonin. Life Sci. 2018 Mar 19. pii: S0024-3205(18)30138-3. doi: 10.1016/j.lfs.2018.03.032. [Epub ahead of print].
- Tan WSD, et al. Targeting the renin-angiotensin system as novel therapeutic strategy for pulmonary diseases. Curr Opin Pharmacol. 2017 Dec 27;40:9-17.
- Wang J, et al. Angiotensin-Converting Enzyme 2 Attenuates Bleomycin-Induced Lung Fibrosis in Mice. Cell Physiol Biochem. 2015;36(2):697-711.
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