Disfunción mitocondrial en fibrosis pulmonar idiopática (FPI)
Dr. José Antonio Rodríguez Portal, Hospital Virgen del Rocío Sevilla
La FPI es la neumonía intersticial idiopática más común y una de las enfermedades pulmonares intersticiales más prevalentes. La incidencia y prevalencia de la FPI aumenta significativamente con la edad. La FPI ocurre en personas genéticamente susceptibles que están envejeciendo y están expuestas a varios factores de riesgos ambientales, principalmente el humo del tabaco.
Impacto de la disfunción mitocondrial
La homeostasis y la función mitocondrial son críticas para la fisiología normal de las células/tejidos en diversos órganos.
La disfunción mitocondrial puede conducir a una variedad de patologías que van desde trastornos neurodegenerativos a trastornos metabólicos.
La disfunción mitocondrial se caracteriza por un aumento en la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y alteraciones de la bioenergética, que pueden provocar destinos celulares aberrantes, en particular apoptosis y senescencia.
Disfunción mitocondrial en FPI
Hay evidencia de senescencia celular en las células epiteliales y fibroblastos en el pulmón con FPI, mientras que la susceptibilidad a la apoptosis parece ser diferente en estas poblaciones celulares.
Las mitocondrias son particularmente importantes para varias características del estado de senescencia.
Además, la homeostasis mitocondrial alterada se ha documentado en el pulmón sano con la edad, incluidos los aumentos de la masa mitocondrial y las frecuencias de las mitocondrias fusionadas, la alteración de la respiración y el aumento de ROS mitocondriales.
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Efecto de la disfunción mitocondrial en las células de pulmón
Células epiteliales alveolares
La lesión epitelial se ha reconocido durante mucho tiempo como iniciador de fibrosis. La lesión o apoptosis de células epiteliales alveolares (AEC) persistentes es crucial para el inicio y la perpetuación de la fibrogénesis en la FPI, aunque la naturaleza de la lesión no está clara.
La disfunción mitocondrial puede representar un mecanismo importante para la apoptosis celular incluidos los AEC.
Fibroblastos
Los fibroblastos y miofibroblastos son las células efectoras clave en la fibrosis tisular, mediante la elaboración de la matriz extracelular, la contracción y la remodelación de los tejidos lesionados.
Los mecanismos de la activación de los fibroblastos en la fibrogénesis incluyen la regulación al alza de NADPH, forma reducida, oxidasa 4, que no solo es necesaria para transformar el factor de crecimiento TGF-ß1 que media en la diferenciación de miofibroblastos, sino que también afecta la biogénesis mitocondrial y bioenergética en fibroblastos de pulmón.
La disfunción mitocondrial y la senescencia acelerada se observan en los fibroblastos de pulmón con FPI, pero no está claro si refleja un distinto endotipo de fibrosis asociada a la edad.
Células inmunes
Varios estudios han sugerido que tanto la inmunidad innata como la adquirida están relacionadas con la progresión de la FPI, aunque los mecanismos no son claros.
Los macrófagos alveolares pulmonares pueden desempeñar un papel clave en la FPI mediante la producción de ROS excesivas y citoquinas asociadas a SASP, como IL-1 e IL-8, además del factor de crecimiento derivado de plaquetas y TGF-ß1.
El ADN mitocondrial
Las mitocondrias disfuncionales liberan múltiples formas de patrones moleculares asociados al daño, como ATP y mtDNA.
De forma similar a los estímulos patogénicos, el mtDNA puede activar los receptores inmunes innatos, conocidos como receptores de reconocimiento de patrones (PRR).
Por lo tanto, cuando está presente fuera de la matriz mitocondrial, el mtDNA es un factor inmunoestimulador. De hecho, varias vías de señalización detectan ADN mitocondrial en el citoplasma, incluido el inflamasoma NLRP3, que converge en NF-κB que conduce a la producción de citoquinas proinflamatorias IL-1β e IL-18.
Recientemente, el SASP ha sido identificado como un regulador crucial de la senescencia. El SASP se ocupa de la respuesta a fragmentos de cromatina citosólica que ocurren debido a la degradación de Lamin B1 en la senescencia, lo que lleva a la producción de factores inflamatorios.
Aún no se ha evaluado si el mtADN juega un papel en la regulación de SASP mediada por cGAS-STING.
Sin embargo, se ha demostrado que en las células que carecen de mtADN, los factores clave de SASP se atenúan mientras que otras características del fenotipo de senescencia están presentes, como la actividad Sen-β-Gal, lo que sugiere que el ADN mitocondrial podría tener alguna participación en la regulación SASP.
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Una serie de cambios mitocondriales asociados con la senescencia ocurren en enfermedades pulmonares como la FPI. |
Referencias
- Rangarajan S, et al. Mitochondrial Dysfunction in Pulmonary Fibrosis. Ann Am Thorac Soc. 2017;14(Supplement_5):S383-S388.
- Pardo A, et al. Lung Fibroblasts, Aging, and Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Ann Am Thorac Soc. 2016;13(Supplement_5):S417-S421.
- Birch J, et al. Mitochondria, telomeres and cell senescence: Implications for lung ageing and disease. Pharmacol Ther. 2017. pii: S0163-7258(17)30242-5. [Epub ahead of print].
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