Interacciones farmacológicas en el tratamiento de la Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI)

Tamara Alonso y Julio Ancochea. Servicio de Neumología. Hospital Universitario de la Princesa. Universidad Autónoma de Madrid

La FPI, la más frecuente de las neumonías intersticiales idiopáticas (NII), es una enfermedad crónica, progresiva y fibrosante, de etiología desconocida, que afecta generalmente a adultos mayores de 50 años y se asocia a un patrón radiológico y/o histológico de neumonía intersticial usual (NIU). A pesar de su carácter progresivo, con una supervivencia estimada en las series clásicas de 2 a 5 años desde el inicio de los síntomas, su historia natural es variable e impredecible.

El progreso en el conocimiento de los mecanismos implicados en la patogenia de la FPI ha supuesto un giro en la aproximación terapéutica de la enfermedad. La hipótesis tradicional en la que se asumía que el proceso fibrótico estaba precedido por un fenómeno inflamatorio del parénquima pulmonar, dirigió el tratamiento farmacológico hacia la utilización combinada de corticoides e inmunosupresores, con reducida evidencia científica e importante yatrogenia. Sin embargo, hoy sabemos que las alteraciones en los mecanismos reparativos del epitelio alveolar, cuando éste se lesiona de forma reiterada, son las que inducen la transformación fibrótica que caracteriza la enfermedad. Este cambio de paradigma ha guiado un nuevo planteamiento terapéutico dirigido a la inhibición del proceso fibrogénico disponiendo en la actualidad de dos fármacos antifibróticos, y nintedanib y pirfenidona, que han demostrado su eficacia en el tratamiento de la FPI.

Nintedanib es un inhibidor triple de los receptores de la tirosinaquinasa que presenta actividad antifactor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), antifactor de crecimiento de los fibroblastos (FGF) y antifactor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), relacionados con los mecanismos fibrogénicos. Su eficacia en pacientes con FPI está avalada por los resultados de diferentes ensayos clínicos (TOMORROW, INPULSIS 1 y 2) que han demostrado en un amplio perfil de pacientes una reducción en el descenso de la capacidad vital forzada (CVF) frente a placebo, que se traduce en un enlentecimiento de la progresión de la enfermedad, así como una mejoría en los índices de calidad de vida y alargamiento del tiempo hasta la primera exacerbación aguda. 

La dosis del fármaco utilizada en los ensayos y, por tanto, recomendada, es de 150 mg/12 horas, que puede reducirse a 100 mg/12 horas o incluso suspenderse transitoriamente para minimizar los efectos secundarios gastrointestinales, especialmente la diarrea, que sólo en un 4-5% obliga por intensidad o por alta recurrencia a retirar de forma definitiva el fármaco. También son efectivos para controlar la frecuencia e intensidad de la diarrea la realización de una dieta astringente, la toma de probióticos o de loperamida asociada o no a codeína. Otros efectos adversos menos frecuentes son las náuseas y vómitos, la anorexia, la pérdida de peso y las alteraciones en la función hepática. 

Las principales interacciones medicamentosas de nintedanib tienen lugar con rifampicina, carbamazepina y fenitoína que reducen su biodisponibilidad, mientras que la aumentan ketoconazol, eritromicina y ciclosporina. Debe evitarse su uso durante el embarazo y la lactancia. Sus principales contraindicaciones de uso son la hipersensibilidad al fármaco, antecedentes de reacciones alérgicas a cacahuete o soja así como la insuficiencia hepática grave. Debe administrarse con precaución en pacientes con diátesis hemorrágica, doble antiagregación o anticoagulación crónica, así como en cardiopatía isquémica o antecedentes de ictus cerebrovascular y cirugía abdominal reciente (menos de 4 semanas).

Pirfenidona es un fármaco con propiedades antiinflamatorias y antifibróticas que inhibe la proliferación fibroblástica y la síntesis de proteínas y citoquinas profibrogénicas. Su eficacia clínica y seguridad en pacientes con FPI ha sido evaluada en diferentes ensayos clínicos en fase III (CAPACITY, ASCEND) demostrando una reducción en el descenso de la CVF frente a placebo, lo que se traduce en un enlentecimiento de la progresión de la enfermedad, así como una reducción significativa de la mortalidad en el análisis conjunto de los datos. La dosis del fármaco utilizada en los ensayos y, por tanto, recomendada, es de 2.403 mg/día siendo los efectos adversos más relevantes los gastrointestinales (náuseas, dispepsia, anorexia y pérdida de peso), seguidos de rash, fotosensibilidad y, en menor proporción, alteraciones de la función hepática. La experiencia de utilización del fármaco indica que los efectos adversos suelen ser, en general, de grado leve y obligan a su retirada definitiva en un 3-4% de los casos, similar a lo descrito en los ensayos clínicos. Para minimizar los efectos gastrointestinales se recomienda ingerir las cápsulas durante el transcurso de cada comida, lo que reduce el pico plasmático máximo del fármaco, y el uso de procinéticos o inhibidores de bomba de protones (IBP) como pantoprazol o esomeprazol, desaconsejándose omeprazol por su potencial interacción con pirfenidona.

Las principales interacciones medicamentosas de pirfenidona tienen lugar con omeprazol, tabaco y rifampicina que reducen su biodisponibilidad, mientras que otros como fluvoxamina, ciprofloxacino, amiodarona, propafenona, fluoxetina, paroxetina y la toma de zumo de pomelo aumentan la biodisponibilidad de pirfenidona. El uso concomitante de fluvoxamina, junto con la hipersensibilidad al fármaco y la hepatopatía grave o nefropatía grave contraindican su uso. Debe evitarse su uso durante el embarazo y la lactancia.

CVF: capacidad vital forzada; FPI: fibrosis pulmonar idiopática; NIU: neumonía intersticial usual

Referencias

1. Xaubet A, Molina M, Acosta O, Bollo E, Castillo D, Fernández-Fabrellas E, Rodríguez-Portal JA, Valenzuela C, Ancochea J. Normativa sobre el tratamiento farmacológico de la fibrosis pulmonar idiopática. Arch Bronconeumol 2017;53:263-9
2. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J, Brown KK, et al. An oficial ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guideline: Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. An update of the 2011 clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med 2015;192:e3-19
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