Receptores Toll-like-3 y 4 en la fibrosis pulmonar idiopática
Dr. Antoni Xaubet
FPI
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad progresiva del parénquima pulmonar que es invariablemente fatal. La etiología de la enfermedad sigue siendo desconocida; no hay terapia curativa y la supervivencia sin trasplante se estima de entre 2 y 3 años.
El modelo más ampliamente aceptado para la patogénesis de FPI es que la lesión persistente del epitelio alveolar promueve una inflamación crónica que mantiene la activación incontrolada y la proliferación de fibroblastos. La cicatrización excesiva en FPI se atribuye a la activación, proliferación y diferenciación de miofibroblastos, en su mayoría mediados por la citocina profibrótica, TGF-β. Si bien el TGF- β es fundamental para la patogénesis de la fibrosis, no puede ser diana terapéuticamente debido a sus numerosas funciones pleiotrópicas.
RECEPTORES TOLL-LIKE
Los receptores Toll-like (TLR) son receptores de reconocimiento de patrones (PRR), que unen el sistema inmune innato y adaptativo y pueden considerarse como reguladores maestros de la integridad estructural y funcional del tejido.
Si bien el impacto de los TLR en la detección de patógenos está bien establecido, la acumulación de evidencia respalda la noción de que los TLR pueden actuar como reguladores de las respuestas inmunitarias en los trastornos inflamatorios estériles, incluidos los trastornos fibróticos crónicos, como la FPI. Los TLR se expresan predominantemente en tejidos implicados en la función inmune, como el bazo y los leucocitos de sangre periférica, así como en aquellos expuestos al entorno externo, como el pulmón y el tracto gastrointestinal. Sus perfiles de expresión varían entre los tejidos y tipos de células. En estado inflamatorio desregulado, la función alterada de TLR juega un papel crucial en el establecimiento y mantenimiento de este ambiente fibrótico persistente.
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TLR3
Varios estudios han implicado la infección viral crónica como causa de lesión epitelial en la FPI y, por lo tanto, como un cofactor importante ya sea para el inicio o la exacerbación de la enfermedad. Los TLR3 que están involucrados en el reconocimiento de patrones microbianos asociados a la patogenicidad (PAMP) pueden jugar un papel en la patogénesis de la FPI.
Se ha demostrado que la activación de TLR3 en fibroblastos primarios tiene un efecto antifibrótico que conduce a la regulación negativa de la producción del TGF-β y, en consecuencia, a la producción de colágeno y aumento de la producción de metaloproteinasas. Se ha demostrado que TLR3 activa la diferenciación de miofibroblastos en fibroblastos, lo que sugiere que la diferenciación de miofibroblastos inducida por TLR3 puede servir como un mecanismo por el cual la proliferación de fibroblastos incontrolables puede detenerse en el contexto de la FPI.
Además, recientemente se propuso que ELMOD2, un gen que facilita la producción de IFN inducida por TLR3, se regula negativamente en pacientes con FPI, lo que sugiere que las vías que comprometen la respuesta de TLR3 a la infección viral pueden conducir al desarrollo de FPI.
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TLR4
En el pulmón, los TLR4 y los adaptadores TLR4 son expresados por todos los tipos de células inmunes y estructurales. La concentración de HMGB1, un agonista de TLR4 y TLR2 se encuentra elevada en el fluido broncoalveolar de pacientes con FPI.
En un estudio de FPI se demostró que las células epiteliales respiratorias sobreexpresan TLR2 y TLR4 en los pulmones de pacientes con neumonía intersticial idiopática (PII), lo que podría contribuir a la patogénesis de la PII.
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El papel de la inmunidad innata en la FPI se ha destacado recientemente, pero todavía no se comprende por completo. Se ha propuesto que algunos de los TLR, que son componentes importantes de la inmunidad innata, se pueden usar como marcadores de la progresión de FPI, como referencia temprana al trasplante y para la estratificación del paciente en ensayos clínicos |
FPI: fibrosis pulmonar idiopática; PRR: receptores de reconocimiento de patrones; TLR: receptores Toll-like
Referencias
- Margaritopoulos GA, et al. Toll-like receptors and autophagy in interstitial lung diseases. Eur J Pharmacol. 2017;808:28-34.
- Karampitsakos T, et al. Toll-like receptors in the pathogenesis of pulmonary fibrosis. Eur J Pharmacol. 2017;808:35-43.
- O’Dwyer DN, et al. Targeting defective Toll-like receptor-3 function and idiopathic pulmonary fibrosis. Expert Opin Ther Targets. 2015;19(4):507-14.
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