Alteración telomérica en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y transplante
Dr. José Antonio Rodríguez-Portal - Hospital Virgen del Rocío (Sevilla)
Los telómeros consisten en repeticiones de nucleótidos (TTAGGG) localizadas en el extremo de los cromosomas que se truncan con sucesivas replicaciones celulares. Sin telómeros, los extremos cromosómicos podrían ser reconocidos como fragmentos o ADN viral y sin telomerasa, la replicación del ADN conduciría a la erosión del material genético en cada división celular.
Los telómeros normalmente se acortan con la edad, pero el acortamiento excesivo puede desencadenar la senescencia celular y la apoptosis. Las mutaciones que provocan pérdidas funcionales en las vías de mantenimiento de los telómeros se asocian con disfunción prematura de órganos, incluyendo insuficiencia de médula ósea, cirrosis, enteropatías y enfermedad pulmonar intersticial. Aproximadamente el 40 % de los casos familiares y el 25 % de los casos esporádicos de FPI se asocian con longitudes de telomerasa inferiores al percentil 10 de la población general.
En casos de FPI avanzada y con mal pronóstico, el tratamiento recomendado es el trasplante de pulmón. El trasplante es el único tratamiento en estadios avanzados de la enfermedad que proporciona una importante mejora funcional e incrementa la supervivencia.
Una de las principales limitaciones a la supervivencia tras el trasplante de pulmón es la disfunción crónica del aloinjerto pulmonar (CLAD) que da lugar a un daño irreversible del aloinjerto después de problemas tales como infección, reflujo gastroesofágico, anticuerpos específicos del donante elevados y episodios de rechazo celular agudo (ACR). Los medicamentos inmunosupresores se usan para prevenir y tratar el rechazo, pero estos medicamentos están comúnmente asociados a muchos efectos secundarios.
Los pacientes con FPI y mutaciones de telomerasa son más propensos a requerir transfusiones de plaquetas, a necesitar diálisis, y a requerir ajuste de los inmunosupresores tras el trasplante. Del mismo modo, presentan una alta tasa de insuficiencia de médula ósea y de muerte tras el trasplante de pulmón. Así como una mayor incidencia de grado 3 de presencia y gravedad de la primera disfunción del aloinjerto (PGD) y menor tiempo para el inicio de CLAD.
En un estudio de 2015 llevado a cabo por Tokman S. y colaboradores, se observó que el curso clínico de los receptores de trasplante de pulmón con mutaciones de telomerasa se veía complicado por discrasia de médula ósea, con intolerancia a los agentes antiproliferativos linfocíticos y una predisposición a la enfermedad renal. Sin embargo, en contraste con otros informes, tanto las anormalidades de la médula ósea como la disfunción renal permanecieron leves en la mayoría de los sujetos. Por otra parte, el ACR, cuando se identificó, era mínimo. Por último, la función del aloinjerto permaneció razonable y la proporción de sujetos con CLAD fue comparable a la población general de trasplante pulmonar.
| El trasplante en pacientes con mutación de la telomerasa es factible si el seguimiento tras el trasplante esta bien preparado y se aplica una planificación de la medicación diferente |
ACR: rechazo celular agudo; CLAD: disfunción crónica del aloinjerto; FPI: fibrosis pulmonar idiopática; PDG: primera disfunción del aloinjerto
Referencias
- Newton CA, Kozlitina J, Lines JR, et al. Telomere length in patients with pulmonary fibrosis associated with chronic lung allograft dysfunction and post-lung transplantation survival. J Heart Lung Transplant. 2017. pii: S1053-2498(17)31352-9 [Epub ahead of print].
- Stella GM, Balestro E, Lacedonia D, et al. Telomeropathies: an emerging spectrum of disorders with important implications for patients with interstitial lung disease. Minerva Med. 2016;107(1 Suppl 1):9-14.
- Tokman S, Singer JP, Devine MS, et al. Clinical outcomes of lung transplant recipients with telomerase mutations. J Heart Lung Transplant. 2015;34(10):1318-24.
- Courtwright AM, Fried S, Villalba JA, et al. Association of Donor and Recipient Telomere Length with Clinical Outcomes following Lung Transplantation. PLoS One. 2016;11(9):e0162409.
- Newton CA, Batra K, Torrealba J, et al. Telomere-related lung fibrosis is diagnostically heterogeneous but uniformly progressive. Eur Respir J. 2016;48(6):1710-20.
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